国家药监局关于发布球囊扩张导管等6项指导原则的通告(2020年 第62号)
附件3
生物型股骨柄柄部疲劳性能评价指导原则
股骨柄是髋关节假体股骨部件之一，植入股骨髓腔，通过与股骨头假体配合连接髋臼部件，起到传递人体载荷、实现下肢运动的重要作用。股骨柄疲劳性能决定了股骨柄植入后使用寿命，是评价股骨柄安全性和有效性的重要方面。生物型股骨柄，即非骨水泥型股骨柄，通过柄体压（适）配髓腔组织界面实现初期稳定，骨组织长上/长入股骨柄表面实现远期固定。生物型股骨柄的临床风险包括产品骨结合效果欠佳或涂层脱落造成的假体固定失败，最终导致柄部疲劳断裂。全面评估生物型股骨柄的疲劳性能应是柄理化性能表征、体外疲劳试验、动物实验，以及临床性能综合评价的结果。
本指导原则仅针对生物型股骨柄柄部疲劳性能进行研究和讨论。注册申请人在注册申报生物型股骨柄产品时，还应结合相关指导原则和标准，充分评价除柄部疲劳性能外其他相关性能，保证产品的安全性、有效性和质量可控。
本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认知水平和现有产品技术基础上形成的。因此，相关人员参考时应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。随着对产品理解的不断深入，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
本指导原则是供注册申请人和审查人员使用的技术指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
一、适用范围
本指导原则适用于生物型股骨柄的柄部疲劳性能评价。本指导原则未涵盖生物型股骨柄性能的全部内容，也未涵盖采用新结构设计和新材料的生物型股骨柄柄部疲劳评价的全部要求，如增材制造股骨柄。如部分适用本指导原则可以参考相关内容。
二、技术审查要点
股骨柄柄部疲劳性能决策路径（附录1）涵盖了相关技术审查要点具体内容，应逐一进行阐述和论证。需要注意的是，由于技术原理（如固定原理）、结构组成（如基体/涂层材料、一体式/组合式）、关键或特殊生产工艺（如涂层工艺）等不同而导致性能指标、适用范围不同的，应分别进行阐述和论证。
（一）确定适用范围
确定产品适用范围，包括适应证、适用人群、预期使用环境、禁忌症、预期与其组合使用的植入器械等。最终确认的产品适用范围应与股骨柄柄部疲劳性能研究的支持性资料相适应。
（二）理化和机械性能表征
首先，应对股骨柄基体、涂层和柄结构进行全面的理化和机械性能表征。通常情况下，相关测试应在产品本体上进行。如因为结构或尺寸等原因无法在本体上取样，应在与其同批的毛坯、随炉附铸件试样上制取，并保证后续工艺不会对理化和机械性能产生不利影响。
1.基体理化和机械性能
基体可能选用锻造钛合金、铸造钛合金、铸造钴铬钼合金、高氮不锈钢等金属材料，应表征基体适用的理化和机械性能指标、确定依据和符合标准，可包括以下项目：
化学成分、供应状态、力学性能（抗拉强度、规定非比例延伸强度、延伸率、断面收缩率）、表面质量、显微组织、内部质量、耐腐蚀性能等。如涂层制备工艺对基体的机械性能可能造成不利影响的，还需提供经涂层工艺处理后基体的屈服拉伸强度、极限拉伸强度、疲劳极限等。
2.涂层理化和机械性能
涂层可能选用羟基磷灰石、磷酸钙、钛及钛合金、钴铬钼合金、纯钽等非金属和金属材料，经过等离子喷涂、电化学沉积、钛丝扩散连接、烧结等工艺在基体表面形成涂层。应表征涂层适用的理化性能和机械性能质控指标、确定依据及符合标准。可包括以下项目：
化学成分、颗粒尺寸、洁净度、微量元素、结晶度和结晶相含量、涂层与基体在拉伸应力和剪切应力下最大结合强度和疲劳强度、溶解性能、涂层磨损率等。基体与金属涂层的成分不同的，可能引起电偶腐蚀，应关注不同材料界面间存在腐蚀现象和使用电化学法确定腐蚀电位及腐蚀速率，测定离子析出浓度并进行安全性评价。
3.柄结构尺寸
应表征生物型股骨柄的结构尺寸和设计依据。可包含以下项目：
柄长、CT值、柄体横截面形状、柄部结构、颈长、颈干角、前倾角、肩部结构（肩部开槽结构、盲孔等）、锥连接、组配式柄（组配颈、近端袖套、近端部件、远端部件、锁紧螺钉）、表面粗糙度（锥连接、涂层或喷砂柄表面），以及涂层厚度、涂层起止位置、涂层多孔结构的孔径、孔隙率、平均孔隙截距。
（三）柄部疲劳分析及试验
1.试验样品最差情况的选取
股骨柄柄部疲劳试验应选取最差情形进行。股骨柄柄部疲劳试验最差情况的选择需要充分考虑股骨柄的基体加工工艺（锻造、铸造等）、基体材质、涂层工艺（喷涂、烧结等）、结构设计（几何形状、尺寸、偏心距、颈部/近端/远端组配等），以及球头内锥深度等因素，在所有拟申报型号规格产品中选择最差情形的产品进行试验，并提供最差情形的确定依据。
采用有限元方法选取最差情况时，可参照《骨科金属植入物有限元分析资料注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2020年第48号）和ASTM F2996标准规定的方法进行分析，需提供建模和分析软件信息、模型几何尺寸（如股骨柄的几何形状、尺寸和股骨头偏距）、材料属性、加载方式、边界条件、网格划分（单元类型、网格密度、网格收敛分析等）、分析结果（对于每个规格的关注区域，应提供最大（第一）主应力最大值对应位置处的最大（第一）主应力和von Mises应力）等内容。标准规定了利用有限元分析（FEA）技术对非组合式金属髋关节股骨柄（即仅限于通过锥连接方式与股骨头配合的一体式股骨柄）应力与应变分析时所采用数值模拟方法的要求和注意事项，对于组合式股骨柄需要关注连接部位的应力分布，考虑组件的锁合结构、组件的结构设计和尺寸等因素选择最差情况，明确接触和约束的设置并分析其合理性。采用有限元分析方法确定最差情况时，需要特别关注颈部、安装孔区域、包埋面和特殊设计的关键区域的应力。
当通过对比有限元分析结果与材料性能（如疲劳极限）分析结果的合理性时，对于带涂层股骨柄，由于涂层制备过程（如烧结涂层）可能导致基体材料性能降低或产生应力集中区域，应当以经过相同涂层制备过程制得的材料试样的机械性能（如疲劳极限）数据作为参考，如根据YY/T 0988.13标准中弯曲疲劳试验方法循环疲劳极限。此外，可参照ASTM F2996标准规定的应变测量方法测试实际试验样品的应力，比较分析应变测量方法获得的数据与有限元分析结果的差异性，证明有限元分析结果的可靠性。
需要注意的是，如果经有限元分析存在多个相似的最差情形时，应考虑分别开展疲劳试验。
2.柄部疲劳试验
股骨柄的柄部疲劳试验建议参照YY/T 0809.4-2018标准要求进行试验，应选择6件试样作为一组进行试验。根据股骨柄与股骨头组合的最差情况测量CT值，按照产品CT值的范围（CT≤120mm、120mm＜CT≤250mm、CT＞250mm）选取对应的包埋位置、股骨柄倾角（α角度、β角度）、加载载荷（疲劳极限），6个股骨柄应在规定的疲劳极限载荷下经过5×106次循环不发生失效断裂。
对于股骨柄柄部的包埋位置附近存在应力集中区域（如槽、肋、材料或涂层过渡区域、或者一些表面形貌特征），需要调整包埋位置使得柄部应力集中区域高于包埋位置。对于翻修型股骨柄，临床使用中可能用于近端支撑存在严重骨缺损的情况，推荐采用额外的试验，使得股骨柄包埋位置与球头球心之间的距离与生产商推荐的股骨柄预期治疗的近端骨缺损最严重的情况一致。
试样球头和加载装置之间的摩擦力矩对试验结果有显著的影响，加载装置应保持载荷通过试样球头球心并与试验机的轴线方向一致，使用低摩擦力的机械装置使得与试验机轴线不一致的力最小化。
对于股骨柄不能满足YY/T 0809.4-2018标准疲劳极限载荷要求的情况，注册申请人需要在不同的载荷水平下建立载荷-周期曲线，并确定5×106次循环次数的疲劳极限，6个股骨柄应在规定的疲劳极限载荷下经过5×106次循环不发生失效断裂，并提供股骨柄疲劳极限可接受的相应支持性研究资料。
对于组合式股骨柄，应在37℃±1℃的生理盐水（0.9g/L）中进行疲劳试验，使得包埋平面以上的组合部位在整个试验过程中均覆盖于试验液中，试验的频率要求小于或等于5Hz。组合式股骨柄可进行额外试验，用于评价组合部位的疲劳性能，例如，对于近端组合式股骨柄，可参照ASTM F2580标准评价股骨柄干骺端填充区域组合连接结构的疲劳性能。
除上述试验方法外，鼓励探索模拟体内生物力学环境，科学合理且经过论证的试验方法进行评价。
（四）动物实验
如果不能通过涂层的材料性能表征、形貌及体视学数据（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂层机械性能评价（涂层与基体结合强度等）、涂层稳定性及耐腐蚀性能评价、生物相容性评价等研究证明其与已上市同类产品的涂层具有等同性，则需通过动物实验来评估多孔涂层的骨结合效果和涂层的稳定性。
动物实验应结合产品的植入部位及骨质条件、骨长上/长入时间等确定动物模型、实验分组、对照品、观察周期、观察指标等。通过包括大体评价、组织生物化学、形态学、影像学分析以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的新生骨的数量和质量（如骨结合力）进行综合分析、评估。
（五）临床数据分析
对于CT值在120-250mm之间，但不符合YY/T 0809.4-2018中规定的2300N疲劳极限的股骨柄，可考虑使用长期和大量临床安全使用数据支持产品疲劳性能评估，注册申请人可根据实际情况，选择申报产品和/或同品种产品的临床数据。如使用同品种产品临床数据，申报产品应与具有类似设计和材料、在长期和大量临床使用中疲劳性能表现良好（如YY/T 0809.4-2018试验方法中的高应力区域的断裂情况）的同品种产品相比，不低于其疲劳强度。
临床数据可包括相关的投诉和不良事件数据，如柄部疲劳失效相关的投诉及不良事件的总数和具体分类数量、原因归类、与申报产品关联性。对于严重不良事件，应以列表的形式提供事件描述、原因分析、处理方式和结局等具体信息。对于申报产品，还需提供各型号的累积销售量、不良事件数量、召回数量，计算不良事件发生率和召回率。
股骨柄自身疲劳力学性能是影响其植入体内疲劳表现的重要因素，除此之外，生物型股骨柄初始稳定和长期固定等因素也可能导致股骨柄疲劳失效，其相关的临床数据对于间接预测股骨柄体内疲劳表现具有一定的作用。临床数据可包括生物型股骨柄初始稳定和长期固定相关的不良事件数据，如松动、涂层脱落、涂层颗粒迁移等。也可包括影像学评价资料。例如，股骨侧骨长入按照Gruen分区描述。股骨柄假体初始固定质量按照Mulliken标准，即假体在正侧位X射线片上分别获得80%和70%以上压配和（或）填充率为优良。股骨柄生物学固定按照Engh标准分为：①骨性固定：多孔区新骨形成，无X射线透亮带或硬化带；②纤维性稳定：X射线有某些不稳表现，但临床无不稳症状；③松动：假体呈进行性下沉和内翻表现，伴广泛硬化带和X射线透亮带。对临床翻修取出的股骨柄进行分析也可以提供生物固定有效性的支持性资料。鼓励按照GB/T 25440相关标准对临床中的生物型股骨柄取出物进行分析，评价骨长上/长入效果。
三、编写单位
本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。
附录：1.生物型股骨柄柄部疲劳性能评价决策路径
2.生物型股骨柄柄部疲劳试验最差情况选择的影响
因素
3.参考文献
附录1
生物型股骨柄柄部疲劳性能评价决策路径
附录2
生物型股骨柄柄部疲劳试验最差情况
选择的影响因素
图1 股骨柄柄部受力分析
本部分内容旨在通过简化的力学分析，描述股骨柄柄部疲劳试验最差情况选择时需要考虑的因素，由于横截面的几何形状和位置、股骨柄柄部锥度等因素对理论分析中所引用公式计算结果具有很大影响，该理论分析仅用于讨论各个影响因素对分析结果可能产生的影响。股骨柄柄部疲劳试验的最差情况选择时，需考虑不同球头内锥深度、股骨柄颈部长度和颈干角度对CT测量值和包埋位置的影响，也应考虑股骨柄远端轴线的确定、股骨柄的设计和尺寸、股骨柄在包埋介质中的倾角和试验包埋位置的确定。例如对于120mm＜CT≤250mm的非解剖型股骨柄，按照YY/T 0809.4-2018中的方法对股骨柄进行固定和加载，如图1所示。对股骨柄施加的载荷F通过球头球心垂直向下，可以分解为股骨柄的颈部轴线和远端轴线平面（y-z平面）内的投影载荷Fyz（Fcosβ）和垂直于y-z平面的载荷Fx（Fsinβ）。在y-z平面内，载荷Fyz可进一步分解为垂直于股骨柄远端轴线的载荷Fy（Fcosβsinα）和平行于轴线的载荷Fz（Fcosβcosα）。对于截面A-A，载荷Fz产生轴向压应力和纯弯曲弯矩Mx（Fcosβcosα×d1），载荷Fy产生纯弯曲弯矩Mx（Fcosβsinα×d2），载荷Fx产生纯弯曲弯矩My（Fsinβ×d2）和扭矩T（Fsinβ×d1）。
截面A-A[1]中任意一点的轴向应力为，其中，A为截面面积、Ix、Iy为截面惯性矩（
，
）。由于Mx和My在截面A-A中任意一点的剪切应力公式与截面几何形状有关，以矩形截面为例，剪切应力为
，
，其中，Qx、Qy为矩形截面的截面面积的一次矩（
，
）。扭矩T在截面A-A中任意一点的剪切应力公式与截面几何形状有关，以圆形截面为例，剪切应力为
，
，其中，J为圆形截面的极惯性矩（
）。根据上述轴向应力和剪切应力，截面A-A上的Von Mises应力可以表示为
。
基于上述理论分析[2]，最大等效应力主要受包埋位置股骨柄的截面面积（A）、截面惯性矩（Ix和Iy）、截面面积的一次矩（Qx和Qy）、极惯性矩（J）、偏心距（决定d1和d2）影响。股骨柄的截面面积、截面惯性矩、截面面积的一次矩、极惯性矩由截面几何形状和尺寸决定，因此，在最差情况选择时，需结合股骨柄的远端几何设计特征，考虑不同截面几何形状（如圆形、矩形等）和尺寸，关注股骨柄包埋截面前外侧、后内侧位置的应力水平。偏心距由股骨柄的颈干角度、颈部长度和球头的内锥深度等因素决定，偏心距的改变会导致弯矩和扭矩的改变。此外，由于包埋高度固定（D=80mm），上述因素会影响股骨柄的包埋位置截面几何尺寸，减小颈干角度（颈部长度和球头的内锥深度一定时）或减小颈部长度和球头的内锥深度（颈干角度一定时），都会导致包埋位置截面下移，截面几何尺寸可能会减小，从而导致应力水平增加。
附录3
参考文献
1.《髋关节假体系统注册技术审查指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第23号）
2.《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》（国家药品监督管理局通告2019年第18号）
3. GB/T 16886医疗器械生物学评价系列标准
4. GB 23101.2-2008 外科植入物羟基磷灰石第2部分：羟基磷灰石涂层（ISO 13779-2-2000）
5. GB/T 25440系列外科植入物的取出与分析
6. YY/T0809.1-2010外科植入物部分和全髋关节假体第1部分：分类和尺寸标注
7. YY/T 0809.4-2018 外科植入物部分和全髋关节假体第4部分：带柄股骨部件疲劳性能试验和性能要求(ISO 7206-4:2010)
8. YY0118-2016 关节置换植入物髋关节假体
9. YY0117.1-2005 外科植入物骨关节假体锻、铸件 Ti6Al4V钛合金锻件
10. YY0117.2-2005 外科植入物骨关节假体锻、铸件 ZTi6Al4V钛合金铸件
11. YY 0117.3-2005 外科植入物骨关节假体锻、铸件钴铬钼合金铸件YY/T 0988.1-2016外科植入物涂层第1部分钴-28铬-6钼粉末
12. YY/T 0988.2-2016 外科植入物涂层第2部分钛及钛-6铝-4钒合金粉末
13. YY/T 0988.11-2016 外科植入物涂层第11部分磷酸钙涂层和金属涂层拉伸试验方法
14. YY/T 0988.12-2016 外科植入物涂层第12部分磷酸钙涂层和金属涂层剪切试验方法
15. YY/T 0988.13-2016 外科植入物涂层第13部分磷酸钙、金属和磷酸钙金属复合涂层剪切和弯曲疲劳试验方法
16. YY/T 0988.14-2016 外科植入物涂层第14部分多孔涂层体视学评价方法
17. YY/T 0988.15-2016 外科植入物涂层第15部分金属热喷涂涂层耐磨性能试验方法
18. ASTM F2996-13 非组合式金属髋关节股骨柄有限元分析标准方法
19. ASTM F2580-09近端固定股骨假体模块连接评价测试方法
20. ASTM F1609-14 磷酸钙涂层性能要求
附件5
3D打印患者匹配下颌骨假体注册
技术审查指导原则
为了更好地推动和规范3D打印患者匹配下颌骨假体的创新发展，指导注册申请人进行3D打印患者匹配下颌骨假体产品的注册申报，同时也为医疗器械监督管理部门对该类产品注册申报资料的审评提供技术参考，特制定本指导原则。
本指导原则是按照《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2019年第70号）的内容，对3D打印患者匹配下颌骨假体产品注册申报资料的一般性的原则要求，注册申请人应根据产品的特性确定本指导原则各项要求的适用性，并依据产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在对现行法规、标准体系，以及当前3D打印患者匹配下颌骨假体研制技术和管理科学认知水平下制定。随着法规和标准的不断完善，以及技术和监管科学的不断发展，监管部门将对本指导原则的内容进行更新和修订。
一、适用范围
本指导原则适用于可以实行注册管理的3D打印患者匹配下颌骨假体，全部或部分通过增材制造加工工艺实现，不包括颞下颌关节假体。实行备案管理的定制下颌骨假体也可以参考本指导原则中适用的技术内容。
3D打印患者匹配下颌骨假体用于治疗创伤、良性肿瘤和畸形等多种原因导致的骨骼成熟患者的下颌骨缺损与畸形等。根据假体在体内应力承载方式不同，可分为三类：（1）适用下颌骨节段性缺损并行骨移植修复时，辅助恢复下颌骨连续性、精确固位移植骨段并恢复下颌骨外形，术后早期主要由假体承担应力；或用于在下颌骨骨折或正颌外科术中精确控制并固定各骨段位置（简称“固位假体”）；（2）适用下颌骨节段性缺损且未行骨移植修复时，替代缺损区下颌骨组织及功能，完全由假体承担应力，并为最终的功能恢复奠定基础（简称“替代假体”）；（3）适用修复下颌骨体积缺陷或轮廓畸形，填充缺损区域（简称“填充假体”）。
由于未涵盖所有病理生理学风险，预期用于恶性肿瘤、溶骨病等代谢性疾病的3D打印患者匹配下颌骨假体，含有药物成分、细胞、组织工程材料、生物制品等生物活性物质的生物3D打印患者匹配下颌骨假体，仅可部分参考本指导原则的要求。
二、技术审查要点
- 产品名称的要求
符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）相关要求，可以根据产品实际情况，增加表征具体材料、3D打印具体工艺、患者匹配类型的特征词。
- 产品的结构与组成
描述产品各组成部分材料的化学成分及比例。如适用，应明确材料的化学名称、牌号及符合标准。
描述产品结构组成、结构特征并论证结构、形态设计的合理性。若下颌骨假体包含多孔结构，应对其多孔特征、宏微结构变化等情况进行描述。提供图示说明下颌骨假体的使用情形，描述产品与人体接触部位的界面结构和连接方式，并明确所匹配使用的螺钉。
- 型号规格
描述产品各型号的关键尺寸参数（范围）和允差。明确型号规格的划分原则，例如以是否涉及单/双侧的髁突、冠突、下颌升支、下颌角、下颌体、颏结节等关键解剖结构进行划分。精确描述各型号规格所匹配使用的螺钉产品。
- 产品工作原理/作用机理
应将固位、填充、替代型假体的型号规格分别阐述作用机理。简要说明下颌骨假体应用的病症情况，如骨肿瘤、骨缺损或骨折，明确下颌骨假体的适用部位、适应证、人群、预期使用环境等。针对下颌骨假体的使用部位和使用情形，明确下颌骨假体的不同使用功能，包括固位、填充、替代型。根据下颌骨假体的使用功能分别阐述下颌骨假体作用机理。
- 注册单元划分的原则
主要组成部分的增材制造材料、工艺、关键性能指标、适用范围不同的产品应划分为不同的注册单元。固位、填充、替代型假体可作为同一注册单元进行申报，其他情形可参考《医疗器械注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）的相关要求。
- 产品适用的相关标准
包括但不仅限于以下标准：
GB/T 33582-2017 机械产品结构有限元力学分析通用原则
GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金属材料X射线CT检测方法
YY/T 0316-2016 医疗器械风险管理对医疗器械的应用
YY/T 1427—2016 外科植入物可植入材料及医疗器械静态和动态腐蚀试验的测试溶液和条件
YY/T 1552—2017 外科植入物 评价金属植入材料和医疗器械长期腐蚀行为的开路电位测量方法
YY/T 1655—2019 骨接合植入物 接骨板和接骨螺钉微动腐蚀试验方法
YY/T 0640—2016 无源外科植入物通用要求
ISO 17296-2:2015 Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock
ISO 17296-3:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods
ISO 17296-4:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing
ISO19227：2018 Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements
ISO/ASTM 52921:2013 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies
ISO/ASTM52915:2016 Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2
ISO/ASTM 52901:2017 Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts
ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing -- General principles – Terminology
ISO/ASTM 52910:2018 Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations
ASTM F2924-12 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion
ASTM F3001-14 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) with Powder Bed Fusion
ASTM F3091/F3091M-14 Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials
ASTM F3049-14 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes
FDA-2016-D-1210 Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
T/CAMDI 025-2019 定制式医疗器械力学等效模型
T/CAMDI 027-2019 匹配式人工颞下颌关节
- 产品的预期使用范围/方法
应重点描述产品具体使用的解剖部位，明确植入该产品应当具备的技能/知识/培训，说明预期与申报产品配合使用的专用手术工具或其他植入物的型号规格。
- 产品的主要风险
根据YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，充分识别产品的个性化设计、原材料采购、增材制造生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关植入过程的危险（源）、由功能失效、疲劳所引起的危险（源）等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。注意考虑假体的自重对生理关节的疲劳负重影响。
提供产品上市前对其风险管理活动进行全面评审所形成的风险管理报告，此报告旨在说明并承诺风险管理计划已被恰当地实施，并经过验证后判定综合剩余风险是可接受的，已有恰当的方法获得产品设计开发、制造、出厂后流通和临床应用的相关信息。参与人员的分工与专业技能情况应进行说明，包括 CT数据获取、设计开发、制造、测试和包装等多个关键环节。
风险管理报告应包括风险分析、风险评价、风险控制等产品风险管理的相关资料，至少应包括产品安全特征清单、产品可预见的危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列即危害成因分析）、危害处境和可能发生的损害之间的关系、风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。
- 产品的研究要求
1.设计开发“输入”的医工交互
3D打印患者匹配下颌骨假体设计开发的医工交互，应参考相关指导原则中具体要求。在同一医疗机构内可以采用“讨论-审核”的过程控制方法，在影像建模、组织切除方案、假体曲面形态、螺孔位置、螺钉方向、螺纹部分的几何参数设计等关键步骤，均由富有经验的临床医生确认，形成产品设计方案。对于骨移植病例，建议临床医生在完成同类10例以上已上市标准化接骨板固定的病例，且成功率达到90%以上时，方可进行个性化3D打印下颌骨假体设计开发及手术规划。对于正颌外科手术病例，建议临床医生在完成同类20例以上已上市标准化接骨板固定的病例，且成功率达到95%以上时，方可进行个性化3D打印下颌骨假体设计开发及手术规划。在不同医疗机构间可以采用同一病例“交叉复验”，使假体设计呈现稳定性和重现性，尤其是控制骨缺损边界匹配和软组织附着点设计的“变异度”。患者影像数据应包括颌面部薄层CT影像及用于自体骨移植的供骨区CT影像。
在设计开发的“输入”阶段，3D打印患者匹配下颌骨假体应注意如下内容。
下颌骨为不规则骨，在生理条件下存在力学薄弱区（下颌角、颏部正中联合、下颌骨体部、髁突颈部），假体的设计要充分考虑模拟生理条件下的应力分布，避免应力过度集中。下颌骨假体形态与固定位置的确定，应由临床医生根据患者的病情决定，例如颊舌侧软组织受累情况、余留牙牙周及咬合关系、残余骨舌侧偏斜等等，尽量避免假体植入后出现软组织穿通、伤及神经、假体外露、损害欲保留牙齿牙根、固定失稳等情况。3D打印下颌骨假体的设计应考虑到对健侧颞下颌关节的影响，以及患者后期下颌种植牙修复的需要，固位假体应尽量避开拟种植区域，或制定详细的对策与计划。
1.1固位假体的设计开发
固位假体主要用于在自体骨移植重建下颌骨病例中，精确恢复下颌骨的复杂解剖结构、外形和生理功能；还可用于下颌骨骨折或正颌外科术中精确控制并固定各骨段位置。固位假体的设计应考虑到“应力遮挡”效应，对于萎缩性下颌骨等存在明显力学薄弱区的病例，应当适当增加假体的弹性模量，促进下颌骨生长整合。对于正颌外科等下颌骨无明显力学薄弱区的病例，应当尽可能使假体的弹性模量与下颌骨弹性模量接近，达到“应力共享”，促进下颌骨改建。对于“应力遮挡”式假体，为避免长期应力遮挡引起骨吸收，可以建议患者及术者在术后根据临床情况对假体进行拆除，一般为6-12个月内拆除。对于“应力共享”式假体，可以终身留置体内。
1.2替代假体的设计开发
3D打印下颌骨替代假体主要用于下颌骨节段性缺损未行骨移植修复的病例，假体代替下颌骨缺损区域，并承担全部应力。与常规下颌骨重建术一致，设计时应关注体部四段式与支体成形的角度。鉴于在目前的技术手段下，此类假体常常出现假体断裂、外露等术后并发症，建议临床警示其仅用于临时（一般为1-2年）修复下颌骨节段性缺损。
1.3填充假体的设计开发
3D打印下颌骨填充假体主要用于下颌骨连续性存在的下颌骨畸形整复，假体填充下颌骨体积缺陷区域，改善下颌骨外形。此类假体几乎不承担应力，终身留置体内。假体的设计应充分考虑体积、质量、材料惰性以及材料固位方式等。如需使用接骨板、接骨钉固定，还需考虑不同材料接触界面的腐蚀等理化特征。
1.4应急方案
注册申请人应当制定完善的安全防范措施和风险控制计划，发生严重不良事件等紧急情况时，立即启动应急预案，采取防范控制措施，及时处置。如术中发现定制式假体不能满足临床需求，可采用已上市的标准化产品代替，如重建板、小型钛板等。
1.5明确影像数据提取、处理与建模的细节，明确对组织固位、螺钉固定、曲面设计、实体设计、植骨槽设计、实体与非实体部分的过渡、髁突处理（确保处于关节窝内）、颌间关系控制、预期牙列缺损/缺失整复、咬合关系的设计原则。
2.设计开发的验证
方法可以包括制作试样、设计评价、三维计算机模拟（有限元分析等）、临床信息对比等，设计评价和临床信息对比内容应明确检测设备的评估方案和对比分析，比如设计数据和缺损区域数据的对比分析、设计数据和生产产品的结构检测数据对比分析、生产产品的结构检测数据和缺损区域数据对比分析、生产产品的结构检测数据和临床手术前缺损区域数据对比。
3.材料表征
结合材料属性和工艺流程，分别表征打印前、打印后和终产品材料的化学成分和组成、微观结构、力学性能（粉末除外）等，明确各项性能指标及其接受限值。
3.1材料表征过程的规范性。不同的材料属性的表征方法不同，应明确针对哪些材料属性采用了什么表征方法。针对相应的表征方法和设备，应当明确测定或分析的标准流程、经过培训的专业测试人员、所采用设备的名称、型号及参数设定、测定或分析的条件。测定或分析后应对结果进行解释说明，并形成规范的材料表征报告，并由测试人员和审核人员签章存档。材料表征报告应当完备，细节陈述充分。
3.2材料表征的针对性。当前市场有多种生物材料用于植入性骨的增材制造，如PEEK和钛合金，针对不同材料属性应有相应的表征方法。针对增材制造工艺的不同，应明确工艺条件并提供相应完备的材料表征报告。
3.3材料的力学性能表征。材料的力学性能表征包括3D打印后经后处理的材料的拉伸、压缩、弯曲、剪切、冲击、硬度和疲劳等。在此基础上需要明确材料的弹性模量、泊松比、弹塑性应力应变关系等。材料力学性能的测定应当明确温度、湿度、测定装置及条件、试样数量等，试样的数量不能少于5个。材料力学性能表征应采用符合下颌骨的力学载荷条件，并明确测定边界，考虑最差情况的材料力学性能表征。力学试样的设计规范应参考国家金属材料力学试样相关标准。
3.4多孔结构的材料力学性能表征。由于患者匹配下颌骨假体多孔结构设计的差异性，导致了产品材料力学性能的改变，应针对不同多孔结构的设计单元进行材料力学性能的测定。若能界定最差情况的多孔结构，可以仅对其进行测定。
4.产品结构和机械性能
4.1产品的结构表征
产品的结构表征须对产品的表面质量、尺寸精度进行检测。对于多孔结构，需要采用体视学方法、Micro-CT等方法表征3D打印多孔结构，明确关键特征参数，如孔单元形态、孔径大小及其分布、丝径、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙渐变梯度、内部连通性、多孔结构的厚度等。
产品的结构表征也应当有规范的方法、操作流程和完备的表征报告控制结果的可靠性。以Micro-CT表征多孔结构为例，表征过程需要专业人员，并明确采集设备的名称、型号以及扫描方向、层厚、分辨率、视野、电压电流、能量等参数符合要求。专业人员须对采集的数据准确性进行验证评估，明确结构表征的精度范围。
4.2产品的机械性能
4.2.1性能测试
根据医疗器械的材料属性和预期用途，应进行产品动静态力学性能测试，如刚度、屈服强度、极限强度、弹性模量、压缩强度、蠕变/粘弹性、疲劳和磨损等。3D打印下颌骨假体可以采用与传统制造工艺产品相同的测试方法，可根据产品适用的相关指导原则、标准要求确定需要的功能试验项目、试验方法，与连接人体与假体的组件（如螺钉）共同进行测试。机械测试性能试验采用满足治疗预期的模型进行测试，测试条件应与产品预期使用部位和预期用途相适宜。根据下颌骨假体固位、替代和填充功能的不同，对假体进行针对性的性能测试，并分别明确接受标准或范围。所有检测项目应建立规范的方法、操作流程和完备的检测报告。
应使用等效模型进行机械试验。等效模型应为与申报产品经过所有相同的打印、打印后处理、清洗、灭菌等工艺步骤，且满足临床预期的结构和尺寸。提供等效模型确定的合理性论证，如使用3D计算机模拟（例如有限元分析）等方法。详细内容可参考相关指导原则。
对于安全性最差、有效性存疑最大的极端产品，也应进行相应的机械性能测试。
下颌骨假体中“固位假体”的测试结果应与传统接骨板钉系统的力学结果做对比。
4.2.2模拟论证
数值模拟需对建模方法进行合理性论证，应采用规范的方法、操作流程和完备的论证报告。有限元分析是最常用的方法，应明确材料的本构关系、产品的装配关系、网格参数、边界条件、部件间的相互作用关系、输出参数等，确定有限元模型的可靠性。有限元分析应对采用的材料本构关系、力学承载边界条件的合理性进行论证评价。对于多孔结构的植入物，应采用相应的材料属性。有限元分析的建模、分析、结果评估及输出、报告编写须符合GB/T 33582-2017《机械产品结构有限元力学分析通用原则》。3D打印下颌骨假体应注意分析螺钉与假体结合界面的应力分布，将三种类型的假体分别进行论证。
基于有限元分析进行功能性评价，有限元建模和分析等均须符合相关标准或指导原则。针对机械性能试验测试情况，建立等效的有限元模型对有限元分析进行论证。有限元分析的优势在于对产品设计多参数的评价和产品植入后长期功能的预测评价，减少试验测试的次数，提高时效性。因此，对产品的一些机械性能的评价，实验手段无法实现或多参数测试的时间及费用成本太高，在有限元方法论证的基础上，应采用有限元模型进行充分分析评价。针对植入物与骨/软组织的连接界面，植入物固定孔的分布、数量、位置和形状应通过有限元分析进行评价。
4.2.3机械性能的测试评估条件
下颌骨假体机械性能的测试和论证评估应考虑符合下颌骨体内生理活动的力学环境条件，包括假体使用的环境、肌肉骨骼的力学作用（如咀嚼、磨牙等动作产生的疲劳载荷）和骨质情况，这些条件都对测试评估的结果有影响，产品机械性能的测试应符合临床患者使用的情况，采用满足治疗预期的至少原则模型进行测试评估。同时，产品的机械性能应明确其临床使用的适用条件和容错范围。评估的条件在做不到精确具体的个性化的情况下，机械性能测试结果应满足统计学意义，提供各项力学测试的标准差及极值，并考虑最差使用情况下力学环境条件。
最差情况的测试应考虑产品结构设计的最差情况、制造工艺的最差情况、体内使用力学环境的最差情况，针对不同的情况进行相应的测试评价。
最差情况的选择应结合产品材料属性测试和有限元模拟等生物力学分析。如必要时，可通过对抗压能力、抗拉能力、抗扭转能力、抗侧弯能力的测试，获得有限元分析所需的材料属性参数。
5.生物相容性
申报产品的生物相容性评价应按照GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《医疗器械生物学评价和审查指南》（国食药监械〔2007〕345号）中的审查要点进行风险评价，在缺乏相关数据时，应对3D打印后材料进行必要的生物相容性试验。鉴于3D打印下颌骨假体常常具有多孔结构和随之而来的金属离子析出风险，应采用表面体积浸提比进行浸提，并采用最长的浸提时间。同时应考虑在模拟体液和体内应力环境下的动静态长期腐蚀（例如组件间微动腐蚀）的影响，建议使用动态机械性能测试后的样品进行浸提，但应注意排除性能测试引入杂质的干扰。
6.动物试验
6.1实验设计原则
如无法论证申报产品的关键性能指标（如理化性能、多孔结构特征等）、适用范围与境内已上市产品（包括非患者匹配产品）具有一致性，可以使用适当的动物模型对产品性能进行临床前评价，作为产品设计开发确认的证据之一。临床前动物实验设计应着重注意如下几个方面：
6.1.1动物模型的选择：三种类型的下颌骨假体应分别选择最容易失效的类型建立大动物模型。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对实验结果的影响，应选择骨骼成熟的大动物，遵循预期用途的近似原则。应注意性别比的设定，避免过多使用雄性动物。
6.1.2实验分组：实验设计应进行合理分组，注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。包括实验组、同类产品对照组、假手术组（替代型假体除外），实验组与对照组数量应匹配。
6.1.3对照样品的选择：可选用境内已上市同类产品（包括非患者匹配产品）作为同类产品对照组的样品，建议对照样品的形状、尺寸、适用范围与实验样品近似，以论述对照组选择是否有可比性和合理性。
6.1.4观察期的选择：应根据产品预期用途（如骨整合情况）设置观察时间点，通常需设置多个观察时间点。
6.1.5观察指标的选择：以骨整合实验为例，根据实验目的和产品设计特征，在各观察时间点选择合理的影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的骨整合情况进行评价。应关注假体植入后期软组织相容性，明确各指标的分级评分标准，对取出后假体应进行力学测试。
6.2实验报告应包含的项目和内容
6.2.1实验目的
注册申请人根据产品的设计特征和预期适用范围，确定实验目的。对于多孔结构产品，确认增材制造多孔结构是否可与周围骨形成骨整合。
6.2.2植入样品
提供实验样品和对照样品在理化表征、加工过程、灭菌方法等方面的比较信息，论述对照样品的选择理由。
6.2.3实验动物
提供动物的种属、品系、来源、年龄、性别、体重、饲养环境和条件、动物饮食、动物健康状况（包括意外死亡）等信息。综合考虑观察时间点、各时间点观察指标、各观察指标所需样本量，计算所需的实验动物数量，样本量应能满足统计学要求。动物实验场所应具备合格的动物饲养环境和条件，应提供动物实验伦理审查结论及批件。
6.2.4动物模型
提供建模方法和过程，动物模型需涵盖疾病模型、解剖部位、植入尺寸、产品使用方法等信息。论述动物模型的选择理由。
6.2.5观察时间点
以列表的形式描述各观察时间点的观察指标。
6.2.6取样与样品制备
描述取样方法，记录每一观察时间点的取样动物数量、取出植入物数量。说明采用的放射影像检查技术、组织学切片制备技术，图像分析软件的名称和版本号。
6.2.7实验结果
以骨整合实验为例，包括肉眼和显微镜观察结果。明确影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的骨整合情况。明确取出后假体的力学测试结果。须提供定量信息的组间对比，对各时间点每组实验动物的各观察指标进行具体分析，判定实验组与对照组在各项指标中的异同。
6.2.8结果评价
以骨整合实验为例，报告应包括对实验样品和对照样品植入后新骨形成、局部组织反应的综合评价及比较。固位假体应当重点评价骨断端愈合及新骨形成情况、下颌骨/软组织形态与术前设计吻合度等；替代假体应当重点评价假体-下颌骨/软组织界面结合情况、假体应力疲劳等；填充假体应当重点评价固位情况、局部组织反应等。同时应评价取出后假体力学性能与植入前的差异。
（十）同一注册单元内注册检验典型性产品确定原则
同一注册单元内所检测的产品应当是能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品。原则上不应选择等效模型产品进行注册检验，而应是各类型及型号规格中的典型性终产品。
（十一）产品技术要求中的性能要求
基于产品研究结果，3D打印患者匹配下颌骨假体成品应考虑下列性能要求，必需时可对半成品规定性能要求：
1.产品材料的化学成分和力学性能应符合申报材料的相关标准。
针对金属粉末材料，应测定材料的化学成分组成（单一和总和元素限量、氢含量、氧含量等）、纯净度、颗粒形状（圆形度/球形度）、比表面积、粒径及粒度、松装密度、振实密度、流动性等。针对聚合物材料，如PEEK，应测定材料的化学成分组成、线径、密度、热性能、力学性能（如适用）等。针对非金属无机材料，应测定相应的理化指标，例如化学成分组成、平均相对体积密度、微观结构、材料强度、硬度、杨氏模量、疲劳性能等。
打印后样件的力学性能测试包括拉伸、压缩、弯曲、剪切、冲击、硬度和疲劳等方面，测定的环境、设备、测定条件、试样数量等应符合要求。对于不同的多孔结构设计、不同3D打印工艺下的产品，须明确最差情况，并对其进行力学性能的测试。若打印设备及参数（如打印空间中的放置位置、打印方向、打印层厚、间距、打印支撑物的位置、类型和数量等）对力学性能有影响，应分别制定性能指标。
2.产品表面质量、尺寸及精度
应符合临床使用要求，例如评价产品与所提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及适用性。
下颌骨假体的表面质量应符合其临床置换要求，满足一定的光洁度与表面粗糙度，以避免刺激软组织。生物涂层的表面质量应考虑与周围骨组织的作用，多孔结构的表面质量应考虑骨长入的性能。
下颌骨假体的尺寸精度应满足假体与周围骨组织的匹配性和适用性要求，替换患者骨缺损或骨肿瘤的部分，同时，下颌骨假体的尺寸精度应考虑一定的允许误差（平均误差与最大误差），特别固定端面的尺寸精度。必要时可根据病情与手术需要，在误差与精度范围内针对某些的几何参数提供多个备选规格，以便应对临床医师手术规划与术中实际截骨之间的偏差。假体的匹配性和适用性可通过体外试验进行测试，假体满足与3D打印的患者骨模型相匹配，植入物固定端面与骨切口匹配贴合。
下颌骨假体的型号规格应包括所有可能的几何尺寸（长、宽、高、弧度）范围边界，明确孔（包括固定孔和减重孔）的位置、大小、分布、固定方向及其确立依据。所使用的接骨钉产品及型号规格可参考YY0018-2016《骨接合植入物 金属接骨螺钉》的表征项目明确结构与尺寸参数。
下颌骨假体的的设计要素应综合考虑不同解剖部位的骨性结构，包括颞肌、咬肌、翼内肌、下颌舌骨肌、二腹肌等咀嚼肌的附着固定点、软组织复位孔、螺钉固定孔位置，避免形成死腔。存在涉及到髁突的情况，还应明确规定髁突的缩小比例、髁突中心距与原关节突中心距误差。假体体部与牙根尖的距离、与患者上颌咬合关系的定位、软组织接触面的倒圆半径因素也应在设计时考虑。
3.产品内部结构，例如仿生多孔结构的孔径、丝径、孔隙率等。
针对具有多孔结构的植入物，应对其内部结构进行测定评价，包括孔单元形态、孔径大小及其分布、丝径、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙渐变梯度、内部连通性、多孔结构的厚度等，并与设计参数对比分析3D打印产品的精度。
针对未有孔洞设计的植入物，应对其内部结构是否存在气泡造成的孔洞、裂纹等缺陷进行检查，不应出现未熔合、层间结合不良等缺陷。
4.产品的功能性性能要求
产品整体的性能要求包括静态轴向压缩刚度、静态轴向压缩最大载荷、静态轴向剪切最大载荷、动态轴向压缩强度、动态轴向剪切强度、静态扭转最大扭矩、动态扭转性能评价、静态轴向压缩沉陷刚度、动态疲劳、翘曲变形性能、表面残余应力等。这些性能应与假体分类相适应，应按照假体结构和机械性能研究资料结果选择适合的项目和指标。
下颌骨假体的功能性评价应考虑两种测试状态：骨-软组织-假体的力学性能测试和假体的力学性能测试。骨-软组织-假体的力学性能测试着重评价植入物在植入状态下的安全性、匹配性和骨/软组织固定方式的可靠性，评估模拟临床受力模型下的假体应力风险。假体的力学性能测试着重评价产品自身结构的失效安全性和力学极值，尤其近关节部位的功能区域。应根据下颌骨假体固位、替代和填充的不同应用情景，建立有针对性的评价标准。
产品的功能性测试条件应考虑模拟人体的力学使用环境，有统计学意义的体内力学数据可作为载荷边界条件的来源，同时产品的性能还应当在静态力学承载数据分布边界的条件下进行风险评价，应评估动态疲劳情况下的假体失效风险。建议接近颞下颌部位的静态力学性能测试的极限压缩载荷应不低于2500N，替代假体的接近颞下颌部位的压缩疲劳载荷峰值不低于497N，12Hz周期下循环1000万次后不得有失效、裂隙和不连续缺陷。
产品的功能性评价应以其机械性能处于风险边界范围为依据，因此产品技术要求中需要明确产品机械性能的风险边界范围，与产品结构几何尺寸相对应，考虑产品有无出现应力集中等引起的失效风险。
产品技术要求中指标应针对终产品制定，性能指标检验方法应优先考虑采用公认的或已颁布的标准检验方法，包括推荐性标准，应注明相应标准的编号和年代号。
5.产品的无菌检测。
应确认灭菌方法和工艺不改变产品的物理性能和化学成份，灭菌工艺应参考相关的标准，例如WS310.2/2016《医院消毒供应中心第2部分：清洗消毒及灭菌技术操作规范》、ISO11737/2:2018《医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分：用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验》等。无菌检测按GB/T14233.2-2005和中华人民共和国药典无菌检查法规定进行。
（十二）产品的临床评价要求
患者匹配下颌骨假体应整合临床评价、动物实验和功能试验、数值模拟等方法，进行综合风险评估。临床评价可以依据风险要素进行设定，评估对风险要素的控制程度。
患者匹配下颌骨假体临床评价的目标是在动物实验和功能试验的基础上，获得进一步的安全性和有效性的设计确认证据，并通过真实世界累积设计输入的迭代数据。
如通过上市前临床试验评价产品安全性和有效性，临床试验应符合医疗器械临床试验质量管理规范的相应要求，临床试验单位应为已备案的临床试验机构。
1.关于“无可替代”产品情形
目前颌骨修复可以采用金属重建板或自体骨移植结合金属重建板的方式，故患者匹配下颌骨假体不属于“无可替代产品”情形，该类产品临床试验设计应参照随机、平行、对照的前瞻性临床试验原则，鉴于患者匹配造成的组内差异性及风险不确定性，该产品建议进行优效性试验。
若通过同品种评价及实验室和动物实验证据证明为“无可替代”，即当前无其他任何治疗方案，应按照流行病学的规范的观察性研究进行临床试验设计，包括统计学设计。可参考《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》中相关要求。
观察性研究应关注使用过程中发生的不良事件、使用过程中临床医生操作性能、植入假体的初始稳定性与适配性、患者的功能恢复、下颌骨外形恢复及生存质量的早期改善等。
2.上市前临床试验
对患者匹配下颌骨假体应设立阳性对照，对照组可选择现有常规产品（如下颌骨重建接骨板、小型钛板）的阳性疗法，参照随机、平行、对照的前瞻性临床试验原则，进行临床试验设计。不同于常规标准化产品，鉴于“患者匹配”的动态设计原理，并且随患者序贯入组而产生设计开发的病患间“迭代改进”，临床试验应总体设计为优效性检验，可以考虑将上市前及上市后的临床试验进行统一设计。三种类型的下颌骨假体应选择所申报产品中最容易失效的类型进行临床试验，为确保临床试验的基线风险可控，若出现三种类型假体的数据，应分别进行统计。
通用原则可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号）和《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》。本指导原则仅提示患者匹配下颌骨假体应特别关注的问题。
2.1入选、排除标准
应严格遵从患者获益的前提，从必需进行个性化治疗的患者人群中选出受试者，这部分内容是设计开发“策划”阶段的评审结果，可参考相关指导原则。在此基础上，注册申请人及临床研究机构应根据申报产品的设计特征制定其临床试验的入选/排除/退出标准，不符合所有入选标准或者符合任何一项排除标准的研究对象应被排除。本指导原则所涉及患者匹配下颌骨假体，应注意是否将髁突病变纳入排除标准，骨移植情况应进行明确和限定。
2.2个性化医疗器械植入手术操作执行要求
为降低手术植入环节的风险，应针对不同型号规格的下颌骨假体，建立手术操作的文本及图示，以规范手术的实施。根据需要选择计算机导航和辅助导板进行精确手术，以确保个性化医疗器械的精准安装。
2.3临床试验随访时间
临床试验的随访时间取决于安全性和有效性数据的获取，针对个性化3D打印下颌骨假体与下颌骨解剖结构相匹配的特点，临床试验可重点考察假体的适配性与稳定性，以及下颌骨术后的外形对称性。固位假体、填充假体临床试验随访时间至少3-6个月，替代假体临床试验随访时间至少1年。随访内容包括患者主诉、体格检查、影像评价、功能评估、外形评估、不良事件等各项评价指标。
2.4临床试验评价指标及判定标准
对于需进行临床试验的个性化医疗器械，根据植入部位不同，参考现有常规产品（下颌骨重建接骨板、小型钛板）或根据病变部位特点设立主要评价指标和次要评价指标，并明确评估方法。评价指标的设定应与后文中的上市后临床研究的长期随访指标相吻合。
2.4.1主要评价指标
固位假体的主要评价指标应当考虑下颌骨各骨段间愈合程度、骨吸收率、骨段位置与术前设计的重合度等。替代假体的主要评价指标应当考虑假体稳定性、假体表面软组织厚度变化等。填充假体的主要评价指标应当考虑下颌骨左右对称性、假体表面软组织反应等。
2.4.2次要评价指标
次要评价指标是与试验目的相关的辅助性指标，如手术持续时间、术后张口度、下颌骨左右对称性、上下颌牙弓匹配度、颌间距离、TMJ功能（TMD发生率）与相应的锥型束CT（必要时联合螺旋CT）影像检查等，骨移植病例还需观察软组织皮瓣萎缩率，材料松动、感染、外露、断裂等不良事件，若有牙列整复，应关注相应的炎症反应。
2.5对照产品的选择
对开展临床试验的个性化医疗器械，对照产品应尽可能选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的产品如下颌骨重建接骨板、小型钛板等。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品应具有可比性，应提供对照产品的选择依据，注意临床试验机构历史同期病例数据或临床研究文献中的病情（病因、病情分级、分期、分型）应与临床试验拟入选病情一致。
2.6统计设计及分析方法
患者匹配产品可预先设计早中期的阶段性指标，控制试验组内个体间的变异度，鼓励成组序贯设计等带有期中分析特点的动态适应性设计或者可变多阶段设计，以进行治疗适应性的随机化入组分配，并在期中分析时判断提前终止试验的可行性。
应预先设定多个期中分析及样本量调整条件，和相应的调整方案，注意数据破盲的程序、程度及偏倚校正方法。一般预先设定数据监察规程，而不能在申报注册前随意中止或终止临床试验，或进行事后分析或数据编辑或挖掘。多阶段设计应注意概率密度的变化，研究各阶段之间的相互关联和相互作用，以及对假设检验把握度和研究偏倚的相互影响。
由于临床变异度较大，建议进行亚组的动态适应性设计，但必须预先设定各亚组的I类错误消耗函数以及把握度重估的节点、条件和程序，期中分析应注意多重检验所带来的问题。个性化设计的手术及植入物，实质上造成了临床研究的基线风险，所以，应保守地进行协变量调整，明确各亚组研究效应值与基线风险的相关性。
由于各种非随机化混杂因素造成的偏倚，会有更多协变量并存，需要更高阶的统计概念和工具，包括但不限于贝叶斯方法、IPD Meta分析、Meta回归、广义线性多因素回归与相关性分析、倾向性评分、多重性校正等，注意对截尾数据处理方案的预先设定（如运用COX比例风险模型）。
（十三）产品的不良事件记录
应按要求收集、记录、提交产品相关的不良事件记录。不良事件报告应参考通用术语标准，及时、准确上报。对于严重不良事件，如假体断裂、外露等，需要患者住院治疗或延长住院时间的，还应当由医疗机构会同生产方共同检测假体质量，并同时报告给其他使用该类假体的研究机构或医疗机构。
（十四）产品说明书和标签要求
产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）要求，还应符合相关国家标准、行业标准的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》。
除已批准信息外，说明书和标签中应明确产品为个性化医疗器械，补充患者特征标识、临床医生书面确认产品设计方案的信息或文件编号及其他需要补充的信息。
产品说明书中应重点阐述患者匹配植入手术的要求和注意事项，相关细节内容应紧密结合相关指导原则中手术规划的相关内容。
（十五）上市后研究要求
1.长期随访与康复锻炼规划
鉴于个体化设计的变异性，临床试验结局的把握度和统计学显著性会受到影响，为确保长期统计学稳定性和最终循证医学证据强度，应提供上市后临床研究计划。注册人应当与医疗机构共同进行有计划的长期（1-3年以上）病例随访，并汇总分析临床随访数据，持续改进产品设计参数。随访内容既包括3D打印下颌骨假体的适配性与稳定性评估，又包括下颌骨“应力遮挡”效应评估、假体周围炎症评估等。
注册人应按照既定的上市后随访研究方案，对植入人体的所有产品分别进行长期的上市后随访研究。随访期限至少截止于注册证延续或许可变更前，随访指标至少应包括每一例患者的面部形态（例如中线偏斜、颏部过宽或不对称等）、张口度、张口运动、上下颌位咬合关系、生活质量评分、全口曲面断层片、头影测量正侧位片、假体失效（变形、松动、移位、断裂、暴露）、颌面部疼痛、假体翻修情况（翻修原因、频次；个体的假体生存期及群体的假体累积生存率）、并发症（术后感染、漏管、伤口开裂、双侧下颌部疼痛、肿胀、邻近软组织应力损伤、下颌肌肉痉挛、血肿形成；双侧下颌部慢性或反复性疼痛、周围性神经系统疾病；由于软组织粘连、异位骨化、双侧颞下颌关节强直或关节窝周围组织吸收造成关节移动受限、颞下颌关节或髁突移位/脱位；植入物的排异或过敏反应；等等）及相应干预措施和临床转归结局等，并将上述上市后随访研究资料进行统计学分析，形成临床研究报告。注意包含上市前临床研究中的临床效应值（包括安全性评价指标与有效性主要评价指标），以上市前临床试验病例数为群组统计单元，与前序病患在相同“信息日期”下的临床效应值进行统计对比，明确显著水平和把握度的变化；注意依据各型号产品先验信息建立统计亚组，提供分层随访结果的多因素回归分析。在延续或许可变更时，注册人应按照相关法规及文件的要求提供详尽的质量跟踪报告，以及该产品上市后随访研究的统计分析报告与临床研究报告，包括分阶段报告，及累积不同统计单元后的总体统计分析和研究报告。
应针对每一位患者制定个性化的术后康复锻炼规划，指导患者建立新的活动和生活习惯，以配合和保护假体。不同患者的下颌骨假体承担应力的大小不同，应当对术后张口训练时机进行个性化评估。对于承担下颌骨大部分应力的固位假体，为了避免下颌骨缺乏应力刺激导致骨吸收，需进一步评估其假体拆除时机。牙列修复一般在术后半年后进行，应针对各类修复方法，如种植体固定义齿、覆盖义齿、局部可摘义齿等，研究各类下颌骨假体设计对牙列修复的影响，逆向推导并改进下颌骨假体设计。
定制式假体应按照《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》（国家药品监督管理局、中华人民共和国国家卫生健康委员会公告2019年第53号）完成年度生产和使用报告。
2.设计开发交叉复验研究
注册人应参考临床试验交叉设计中“交叉干预”的理念，由不同临床医师和工程师相互进行盲态交叉设计复验，并与既有植入假体的设计参数进行统计对比，验证细化后的产品设计规范，使假体设计呈现稳定性和重现性，即不同医师针对同一病患所设计出的参数差异局限于毫米级。在取得批量的术后随访数据后，注册人与医疗机构应当共同对3D打印定制下颌骨假体的设计方案、手术细节与随访结果进行一致性检验，缩短医工交互设计曲线与临床医师学习曲线。
对植入人体的所有产品的STL文件中的变量值，注册人应按型号进行分类统计，明确其统计学分布的统计描述值。所统计的参数包括但不限于注册产品标准设计规范中规定的高度、角度、长度、宽度、厚度、孔径、孔间距、孔边距、髁突直径等几何参数。
对植入人体的所有产品的有限元分析结果中的各变量值及计算结果，注册人应按型号进行统计汇总，明确其统计学分布的统计描述值，包括基于交叉设计验证所提示的各变量值的可能的置信区间，以及FEA结果尤其疲劳应力值的置信区间。所统计的参数包括但不限于产品研究资料中FEA的受力点设定、载荷分布方式、载荷及约束等边界条件、模型简化方式、表面加工处理对分析模型和材料力学性能参数的修正、最大主应力、应变和位移等，对已植入假体的有限元分析中的数值进行汇总形成数据集并统计，尤其应力参数，若新假体处于数据集之外，则新假体面临新的应力风险（新的最差情况），该假体应进行植入前的动静态力学测试，并纳入数据集进一步汇总统计。
在延续注册时，注册人应按照相关法规及文件的要求提供详细的统计分析报告，并与临床研究报告共同形成设计风险分析总结报告。
3.假体取出后研究
如因预期或非预期等各种原因导致再次手术取出3D打印下颌骨假体，注册人应负责回收3D打印下颌骨假体，并结合患者的个体化情况进行屈服强度、弹性模量、表面结构等进一步研究，积累批量数据，进一步优化设计方案及制造工艺。假体取出分析应符合GB/T 25440-2010《外科植入物的取出与分析》系列标准的要求。
三、参考资料
1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）
2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）
3.《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）
4.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）
5.《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）
6.《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》（国家药品监督管理局、中华人民共和国国家卫生健康委员会公告2019年第53号）
7.《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（食药监办械函〔2009〕519号）
8.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）
9.《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）
10. 《关于发布无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）
四、编写单位
本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释
附件6
个性化匹配骨植入物及配套工具医工交互质控审查指导原则
本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他技术论证方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和论证资料。企业应在遵循相关法规和技术标准的前提下使用本指导原则。
本指导原则旨在为注册申请人/生产企业参考《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2019年第70号）要求进行相关产品的注册申报提供技术指导，同时也为药品监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。本指导原则系对个性化匹配骨植入物及配套工具设计开发医工交互的通用指导，以确保研发资料内容的质量，并非注册申报资料的内容格式。注册申请人应依据具体产品的特性对研发资料内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中所适用的细节内容。若不适用，需具体阐述理由并提供相应的科学依据。本指导原则主要针对患者匹配产品，定制式产品也可借鉴本导则。从事生产个性化匹配骨科植入物及配套工具的企业应当遵循《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第64号）及其相关附录，并具有生产非定制式产品的资格。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前科学认知水平下制定的，是对个性化匹配骨植入物及配套工具医工交互质量控制原理的进一步阐释，所例举产品有限，尚不能涵盖所有个性化匹配骨植入物及配套工具产品细节，对于某些专项问题的处理方法，尚需针对性的指导原则进行深入论述。随着法规和标准的不断完善，以及技术审评科学的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整、补充和更新。
本指导原则适用于个体化下颌骨假体、定制正颌导板及钛板、髋臼周围型肿瘤髋关节假体、骶骨肿瘤假体、个性化匹配多节段人工椎体等个性化匹配产品及配套工具的设计开发，符合YY/T 0287-2017《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》中相关基本原则和阶段划分，针对个性化匹配产品进行了具体细化及调整。本指导原则聚焦于“医工交互”的内容，故暂不包括对生产“转换”阶段的讨论，不限于增材制造（3D打印）等具体的生产加工工艺。
本指导原则正文将按照骨植入物和工具分别加以说明，阐述各阶段的医工职责及交互内容，附件中列出了典型产品的医工交互流程图，以供参考。
一、程序
（一）个性化匹配骨植入物设计程序
个性化匹配骨植入物的通用设计程序如图1所示，包括策划、输入、输出、验证和确认五个主要步骤；在验证不满足要求的情况下，触发修改工作；根据前序已植入产品临床随访结果，对后续的实施病例的产品进行设计更改；设计程序的所有步骤都在评审监督下开展；所有流程都需进行记录与留样。其中，骨植入物的“输出”结果将触发配套工具的设
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计程序。
图1 个性化匹配骨植入物的设计程序
策划步骤主要包括参与人员资质核验、策划立项论证、手术方案规划设计验证要求、产品确认要求等；输入步骤主要包括影像学输入、患骨三维重建、骨植入物设计与分析（包括硬/软组织的固定位置/附着点数量）等；输出步骤主要包括产品三维CAD模型、产品使用说明和终产品检验要求等；验证步骤主要包括背对背盲态设计交叉复验和伴随样品的理化性能测试；确认步骤主要包括终产品与设计结果的吻合性和灭菌确认等；修改步骤需明确其触发条件和修改工作内容等；更改步骤主要包括临床随访记录、更改建议等；评审步骤需明确评审内容和评审方式；记录与留样步骤需明确记录形式和留样规定。
各步骤的程序文件应明确该工作的触发条件、必经步骤及结束条件，以及与相邻方面的衔接过渡，并建立流程图（见本导则各附件）。
（二）个性化匹配骨植入物配套工具设计程序
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个性化匹配骨植入物配套工具设计程序如图2所示，其设计程序由骨植入物的输出结果启动，包括策划、输入、输出、验证和确认五个主要步骤；在验证不满足要求的情况下，触发修改工作；根据前序已完成手术患者的临床随访结果，对后续的实施病例的产品进行设计更改；设计程序的所有步骤都在评审监督下开展；所有流程都需进行记录与留样。各步骤工作内容与骨植入物设计程序类似，各步骤的程序文件应明确该工作的触发条件、必经步骤及结束条件，以及与相邻方面的衔接过渡，并建立流程图（见本导则各附件）。
图2 个性化匹配骨植入物配套工具设计程序
二、策划
对主持和参与个性化匹配骨植入物及其配套工具设计制作的医工双方人员的资质要求：“医”方建议由三甲医院中具有正高级职称的医生主持个性化匹配骨植入物及其配套工具的全部流程，该医生团队应有运用传统标准化产品开展同等病患部位与病情下类似手术的既往经验；“工”方参与人员需具有个性化匹配骨植入物设计经验或具有3年以上类似植入术式的非个性化匹配植入物的设计与开发经历。
策划文件应对“医”和“工”的工作内容传接过渡做出明示，应有针对性的培训及周期性考核计划，可考虑运用虚构的测试模块，对医工的输入、输出及评审等能力进行模拟测评。
策划文件的文本内容应事先确立标准化格式，至少包括依解剖部位细分的产品设计立项文件和确认文件，立项文件至少包括个性化骨植入物治疗的必要性论证、个性化骨植入物治疗的可行性论证，并按照YY/T0316设定风险分析和管理计划。针对每一名病患的每一件产品即为一项个性化匹配项目，故格式化文本应覆盖所有可能的解剖细分区域。
（一）个性化匹配骨植入物的策划
个性化匹配骨植入物的立项论证内容需包括个性化骨植入物治疗的必要性论证，所拟采用治疗方案是否有已注册的非个性化产品可用，是否通过个性化骨植入物可以显著提高医疗效果，应当通过对比现有非个性化匹配产品与个性化匹配产品的优点和局限性来论证个性化匹配设计的必要性。相较于常规产品，个性化产品带有风险不确定性，应注意避免滥用。
个性化匹配骨植入物的立项论证需包括个性化骨植入物治疗的可行性论证，所拟采用的治疗方案和个性化骨植入物在材料性能、力学性能、特征结构的可制造性，明确医生可接受功能与工程师可以实现能力和可用资源是否匹配；工程上能否在限定时间内提供质量合格的个性化产品；个性化产品在价格上患者是否可以承受，等等。
1.医方职责
（1）个性化匹配植入产品的策划过程中，医生以及医生所在单位主体应该具有具体个性化定制的能力与经验，多数骨科植入物为永久植入式，因此在策划个性化匹配产品时，主刀医生要对类似治疗经验进行临床评价，提出理论依据，证实拟实施的个性化治疗方案的的必要性和可行性。
（2）策划立项文件中需提出治疗目标，论述患者的整体情况，目标区域的解剖及生理功能特点，相邻区域的解剖、生物力学参数，并对可能考虑到的健侧/对侧的因素进行充分陈述。在植入物设计过程中应注意，医生考虑的综合问题与工程人员关注的局部设计常常存在偏差。
（3）策划立项文件中应提出植入物设计需要考虑的要求，包含质量、性能、材料、尺寸、安装定位方式等。
（4）策划立项文件中需明确手术方案规划，特别注意个性化骨植入物与软组织、硬组织的固定方案。
2.工程师职责
（1）根据医生需求，为其提供骨植入物材料、植入物设计、工程分析、制造可行性等方面的支撑，论证个性化骨植入物治疗实施的工程可行性；协助医生确定是否能够在限定时间内完成制造并进入临床应用；估算成本价格。
（2）与医生明确个性化匹配骨植入物设计的适用范围，告知现有已注册的生物医用材料和制造工艺在力学性能、表面粗糙度、制造精度上是否满足要求；明确骨植入物设计制造中可能的技术风险及控制措施并告知医生。
（3）按照程序流程形成设计开发计划，主要包括设计实现技术路线和项目时间节点。设计实现技术路线应定义每个设计阶段的验证、确认与设计转换所必需的活动类别，包括有限元分析、疲劳测试、模拟手术及构件试样/原型产品的生产等方面的参数赋值。
3.医工交互内容
（1）共同论证个性化植入物设计制作的可行性。根据现有技术储备（包括原材料、终产品性能、工艺水平、使用软件、设计能力），确定个性化植入物实施的可行性。
（2）手术方案交互。对于个性化植入物手术方案的规划，医工交互过程中医生应详细充分地告知工程人员手术规划的诸多细节问题，防止因常识性理解误差或专业性角度差别造成认知差异，防止因工程人员未考虑到某些未告知的因素，所设计植入物在操作过程中出现不合理现象。手术规划应明确限定病患影像数据获取到植入物及工具设计确认、设计确认到手术日之间的时限，具体到自然日，以减少病情变化对设计有效性的影响。
（3）共同确立设计实现技术路线。定义每个设计阶段的验证、确认与设计转换所必需的活动类别，包括有限元分析、疲劳测试、模拟手术及构件试样/原型产品的生产等。
（二）个性化匹配骨植入物配套工具的策划
个性化匹配骨植入物配套工具需起草单独的立项策划文件，其必要性应结合个性化匹配骨植入物的策划文件进行论述。
1.医方职责
（1）医生应在策划文件中明确个性化配套工具使用的必要性。
（2）个性化配套工具的设计过程中，医生应该在与工程人员充分沟通手术方案及细节后，告知工程人员配套工作的具体功能作用，以及辅助工具具体参与的操作环节，可能涉及的操作区域以及操作人员（有时需要护理人员设置、组装等等）。同时，在设计过程中医生要告知工程人员，除了与植入物的匹配，还要考虑使用过程中操作者把持的安全、简捷、方便、舒适以及可重复性等。
（3）个性化配套工具的策划过程中，医生以及医生所在单位主体应该需要具有个性化定制的能力与经验，因此在策划个性化配套工具时，主刀医生要提出理论依据，并得到工程人员证实该配套工具在设计及制造过程中的可行性。
2.工程师职责
参照个性化匹配骨植入物的策划中的工程师职责。
3.医工交互内容
参照个性化匹配骨植入物的策划中的医工交互内容，应注意个性化匹配骨植入物特殊的手术入路，及其对配套工具设计功能及性能的影响。
三、输入
（一）个性化匹配骨植入物的输入
个性化匹配骨植入物的输入包括病患处影像学数据、植入物三维模型设计与植入后使用效果分析。
1.医方职责
（1）提供满足病患处三维重建需求、满足植入物三维模型设计精度要求的医学影像数据，提供影像采集过程的主要技术参数，包括患者体位、扫描层厚、扫描间距等。
（2）根据诊疗要求，形成骨植入物的设计需求文件，提出骨植入物设计的依据和设计准则，提出骨植入物拟采用的材料的要求及表面粗糙度要求，指出骨植入物在人体内的受力情况，每一名个体病患的预期运动功能、植入时限、恢复到正常生活的程度（预期的生活质量评分）。
2.工程师职责
（1）形成设计输入文件，应至少包含对设计输出的技术参数及规范的要求，设计所需影像数据的要求，设计原始数据处理的要求和设计开发所需使用的软件和功能模块的要求等。其中，对影像数据的要求应考虑对伪影和噪声的消除，以及增材制造中阶梯效应的减少。软件和功能模块的要求应至少明确所使用的软件和功能模块的名称，版本和定期核查校验的机制。
（2）根据医生所提供的影像学数据对病患部位进行三维重建。需明确原始图像数据的去噪、图像分割算法，三维及多平面重建算法，三维模型的平滑及简化方式等。
（3）根据骨植入物的设计需求文件和病患处三维模型，设计个性化匹配骨植入物的三维模型。
（4）根据病患处三维模型、骨植入物三维模型和骨植入物在人体的受力情况，结合植入物固定方案，开展有限元分析，初步评估植入物在人体内的安全性和有效性，有限元分析的开展及要求参考相关指导原则，本导则第“十一”部分提示了个性化匹配设计运用有限元分析时的一些注意事项，以供参考。
3.医工交互内容
（1）影像输入和三维重建。个性化匹配设计很大程度上依赖影像学数据的产生、处理，及解剖模型和结构组件模型的三维重建。医工双方在影像学数据输入和处理中应确定原始设计数据来源、确定需重建组织的范围、重建模型与原始数据之间的误差允许范围等，对影像采集设备应讨论管电流、管电压、窗宽、窗位等参数是否能符合数据质量要求，应规范灰度、对比度等参数的调整规则，应预先设定图像处理软件的图像层距、像素值、灰度阈值、三维叠加运算方法，规定主应力区（包括骨断端内固定与近关节面区域）的曲面构造设计、修正的步骤与原则，尤其对镜像修复与点云数据的补充，尽量减少手动分割。
（2）设计准则和依据。医工双方在个性化匹配骨植入物的设计与分析中需明确个性化治疗的要求，确定替代组织结构的设计依据，明确病变组织与替代物的关系（包括硬组织固定方案、软组织固定方案等），指出骨植入物拟采用的材料及其力学性能，明确骨植入物在人体内的受力情况并适当对其进行简化，明确骨植入物的设计分析目标和（或）安全系数，明确对骨植入物设计的安全性和有效性的评价指标。软组织固位孔与螺钉孔在很大程度上影响着假体的负荷环境。软组织固位孔应以恢复假体周围肌肉、韧带等合理解剖位置及力学功能、确保残留软组织覆盖并消除体内死腔为目标。螺钉固定孔设计应考虑固定钉周围骨量最大化，及骨所受应变的限度。工程设计需辅助明确孔分布位置、数量、孔径、孔间距、边距，及匹配内固定钉的几何参数与空间分布。应特别注意由于肌腱、韧带解剖位置改变对假体主应力区带来的特殊的剪切、扭转负荷，还应注意植入物-软/硬组织界面对组织的应力屏蔽风险。
（3）在预期用途、功能性能相对类似的个性化匹配产品集群内，会产生序贯累积的设计信息，所以在输入信息的格式化文本中，应体现前序产品的关键设计信息，尤其是实体主应力区、多孔骨结合区等共性设计区域。
（二）个性化匹配骨植入物配套工具的输入
个性化匹配骨植入物配套工具的输入包括病患处三维模型、骨植入物三维重建模型和手术规划方案。
1.医方职责
（1）医生要详细介绍患者基本特点，告知手术的详细操作流程，通过文件明确配套工具的使用原理、使用方式和拟采用的材料。
（2）医生要明确手术时限、手术条件、手术中拟切除及矫治的范围。
2.工程师职责
（1）根据已设计输出的骨植入物三维模型、病患处三维模型和配套工具的使用方法，设计个性化匹配骨植入物配套工具的三维模型。
（2）涉及手术规划的软件及功能模块应获得产品注册证。
3.医工交互内容
（1）设计准则和依据：医工双方在个性化匹配骨植入物配套工具的设计中需首先明确对应的个性化匹配手术规划流程，手术过程中截骨、骨填充、植入物植入等关键环节，并将其转换为配套工具的解剖定位、测量标记和截骨区域测控组件的设计准则。
（2）临床截骨矫形等手术规划与植入物的骨结合区、解剖匹配区与主应力区，及相应软组织固位孔及螺钉固定孔的设计，有极大关联。截骨、骨填充、植入物置入的需求，应转化为对配套工具的病患解剖定位、测量标记和截骨区域测控组件的设计输入。配套工具并不仅指术中使用工具，还包括模拟手术过程、验证术中工具可用性和植入物适配性的病患解剖结构实物模型。
（3）病患术前术后的运动态与运动功能评估，是个性化匹配手术规划的重要内容，医学方面与工程方面应合作完成评估表，并明确评估内容与植入物和工具设计参数、围手术期康复护理的关联。
四、输出
个性化匹配设计的骨植入物和配套工具的输出包括设计所使用的医学影像数据、重建的病患部位三维模型、终产品的三维CAD模型（应使用通用三维模型格式，例如IGES、STEP、STL等）和产品使用说明。
个性化匹配设计的输出还包括每件产品的使用说明，说明中需明确产品的设计原则、设计步骤、输入环节中的设计要点、设计分析报告、产品接受准则和检验规则、产品使用方式等。
（一）个性化匹配骨植入物的输出
个性化匹配骨植入物的输出包含重建的病患部位三维模型、终产品的三维CAD模型（应使用通用三维模型格式，例如IGES、STEP、STL等）、产品使用说明。
1.医方职责
医生应在工程人员的帮助下反复观察评估CAD文件，并告知工程人员重要的核心细节的检验要求。医生应明确产品后期的使用。
（1）按照程序流程形成设计输出文件，至少应包含设计模型文件，工程图纸，质量核心参数清单，加工工艺流程，生产检验规范和产品使用说明等。
（2）设计模型文件，工程图纸应至少包含设计版本，审核人签字确认和设计日期等信息，确保设计过程可追溯性。
（3）质量核心参数清单应明确所有与终产品质量和使用相关的参数，并明确参数的接受标准。
（4）加工工艺流程应该至少包含加工工艺细节，明确多孔结构的清洗验证、残余应力的后处理、表面改性等特殊工序，明确各加工工序之间的衔接。
（5）每件个性化匹配产品均应有独特使用说明，明确使用边界，包括截骨位置与个性化匹配产品结构的几何尺寸。螺钉等残存骨组织中内固定物的空间位置应有形象的描述图（坐标系及坐标值），明确骨结合区骨小梁多孔结构的孔径、孔隙率、通孔率，明确软组织非附着区的表面粗糙度。
3.医工交互内容
（1）双方共同进行植入物CAD文件的检查。
（2）核心质控参数：确定与终产品质量相关的质控参数，明确参数的接受标准。一定解剖区域的产品应形成统一的设计规范，应明确该类个体化匹配产品的设计原则、设计步骤、输入环节中设计要点细节、产品接受准则及相应的检验规则。
（3）产品使用说明：明确使用边界，包括截骨位置与个性化匹配植入物结构的几何尺寸。螺钉等残存骨组织中内固定物的空间位置应有形象的描述图（坐标系及坐标值），明确骨结合区骨小梁多孔结构的孔径、孔隙率、通孔率，明确解剖匹配填充区的网格结构单元的三维点坐标。为适应术中截骨及固定的可能变化，应有一定尺寸梯度范围内的多个规格的备件。
（二）个性化匹配骨植入物配套工具的输出
个性化匹配骨植入物配套工具的输出包括终产品的三维CAD模型和产品使用说明。
1.医方职责
医生应在工程人员的帮助下反复观察评估配套工具的CAD文件，并在数字三维模型上进行操作验证。针对产品配套工具后期的使用要点，医生要做出清晰明确的说明。
2.工程师职责
（1）按照程序流程形成设计输出文件，至少应包含设计模型文件，工程图纸，质量核心参数清单，加工工艺流程，生产检验规范和产品使用说明等。
（2）设计模型文件，工程图纸应至少包含设计版本，审核人签字确认和设计日期等信息，确保设计过程可追溯性。
（3）质量核心参数清单应明确所有与终产品质量和使用相关的参数，并明确参数的接受标准。
（4）加工工艺流程应该至少包含加工工艺细节。
（5）每件个性化匹配工具均应有独特使用说明，明确使用边界，包括截骨位置与配套工具的几何尺寸。
3.医工交互内容
参照个性化匹配骨植入物的输出中的医工交互内容。
五、评审
个性化匹配产品设计开发的各阶段均需要医生与工程师的系统评审并构建决策树，主要集中在输入输出验证确认阶段。评审记录应该有模板化格式，记录所有阶段的评审过程与结果，包括每一轮评审发现的问题、整改措施、修正结果，对产品设计规范的调整与改进。
（一）个性化匹配骨植入物的评审
个性化匹配骨植入物的评审主要包括：影像学数据的正确性、病患部位三维模型的准确性和细化程度、植入物设计是否达到预期要求、手术规划与配套工具的匹配性等，并确保各项输入输出都可被验证或确认。特别注意对必要时所进行的设计修改的评审。
1.医方职责
评审过程中医生需要关注的核心问题是输入输出全过程中目标患者的准确无误，患者影像数据获取的正确性、临床诊断与影像诊断的一致性；输出三维模型的准确性（病患部位病理模型的细化程度与准确性），以及植入物与临床预期要求的符合程度。
2.工程师职责
评审过程中工程师需要关注的核心问题是输入输出全过程中图像分割重建、模型构建、镜像拟合重建设计的合理性、植入物各功能区的力学划分合理性，等等。工程师必要时应提出设计修改建议，应对设计更改做出可行性判定，确保各项输入均可最终被验证或确认。
3.医工交互内容
按照程序流程，严格对个性化匹配骨植入物的各个设计阶段的设计结果进行审评，应该共同制定评审记录的模板化格式，记录所有以上方面的评审过程与结果，包括每一轮评审发现的问题、整改措施、修正结果，尤其对产品设计规范的调整与改进。
（二）个性化匹配骨植入物配套工具的评审
个性化匹配骨植入物配套工具的评审应主要关注手术规划与配套工具的匹配性、植入物与3D病理模型的匹配性。
1.医方职责
评审工具与植入物的匹配程度以及工具在手术操作中的实际情况，医生在术前要明确验证，尤其是配套工具与植入物的功能匹配至关重要。
2.工程师职责
参照个性化匹配骨植入物的评审中的工程师职责，各类软件的合理运用、算法的建立与调整、力学区域的划分，以及工艺实现的可行性，都需要工程师评审。
3.医工交互内容
参照个性化匹配骨植入物的评审中的医工交互内容。
六、验证
不同于批量化重复生产的常规标准化产品，个性化匹配骨植入物及配套工具的验证包含了对“个性化加工制造”的验证，故医生必须参与其中，需对每一件个性化匹配骨植入物及其配套工具的设计分别进行。因而，个性化匹配骨植入物的验证包含了“确保其在服役过程中能够安全、有效地替代缺损部位的功能”的目的，对其验证包括设计开发评价、伴随样品的理化性能测试、产品生物力学性能测试等；配套工具的验证需保证其在手术过程中能够准确实现对截骨等关键步骤的辅助定位，其验证主要通过对辅助工具的使用模拟和手术方案验证。
（一）个性化匹配骨植入物的验证
骨植入物的验证包括以背对背盲态设计交叉复验为主的设计开发评价、伴随样品的理化性能测试、产品生物力学性能测试和手术方案验证。
1.医方职责
（1）植入物验证过程中主导个性化设计的医师应当主动、充分、详细介绍个性化产品的目标、特性、功能以及可能存在的不足，以供同行及上级医生更有效地复验。
（2）通过进行临床医师之间的背对背盲态设计交叉复验，以调整和细化设计规范，减少医师因素造成的个体内差异。除主刀医师，还应引入另一名同资质医师进行交叉设计，差异过大时引入第三名医师，直至差异局限于预定范围内。鉴于满足特定资质的临床医师资源有限，定制医师可能来自于不同医疗机构。因此，交叉设计验证时即应充分运用“多中心”概念，即复验者可盲态来源于其它医疗机构，以更好地明确并控制医师因素造成的个体内差异。无论是多中心形成的个体内差异度，还是个体间差异度，都是临床“确认”时基线风险分析的基础。
（3）验证文件应明确差异限度、交叉复验时限，并规定交叉复验的揭盲程序。对复验出的差异度，应归入历史文档并采取技术手段防止修改。应统计交叉复验的结果，并迭代累积相近病患与产品，明确个体间设计差异度，后续的设计开发“确认”与此相关。
（4）使用3D打印病理制件模拟手术方案，确保植入物与患处软硬组织的匹配。临床影像信息的重复采集与对比，也是对设计模型评价的验证过程。医师将对解剖学及产品预期作用进行评估，验证文件应限定评估量表，明确量化指标。
2.工程师职责
（1）伴随样品的理化性能测试：由于个性化匹配植入物独一无二的特点，对终产品进行直接的物理化学测试在实践中的可行性不高，可通过对伴随样件的理化性能测试，与输入步骤中的有限元分析结果做对比，实现对个性化匹配植入物的安全性的验证，相关要求可参考《定制式个性化骨植入物等效性模型注册资料技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2020年第48号）。每项测试应明确抽样量的确定方法，以保证验证结果的稳定性。有限元分析也是力学测试验证的重要工具，也可参考第“十一”部分所提示的个性化匹配设计开发运用有限元分析时的一些注意事项。
（2）产品生物力学性能测试：模拟骨植入物在人体的使用环境，建立相应的测试工装，对骨植入物的力学性能进行测试。若骨植入物中存在多孔的骨结合区，需单独对多孔区域的力学性能进行测试，并进行骨及血管长入的动物实验，以支持骨传导与骨整合作用。鉴于病损匹配的时效要求，这些验证测试均需建立在对既往测试数据分析的基础上，而不宜每件均开展新的。验证文件应细化触发新试验的条件。
3.医工交互内容
（1）伴随样品的理化性能测试：双方共同确定产品理化性能测试的触发条件、产品理化性能的测试内容，测试方法和测试接受条件。
（2）明确对产品的力学性能进行新测试或开展动物试验的触发条件，动物建模应结合解剖部位的病理和生理特点，应关注离体骨小梁结构的力学验证，尤其是骨结合区。
（二）个性化匹配骨植入物配套工具的验证
通过对病患解剖结构三维重建模型的实际操作，验证配套工具的可用性。
1.医方职责
一般应使用3D打印病理解剖制件模拟手术方案，确保配套工具的可用性。
2.工程师职责
参照个性化匹配骨植入物的验证中的工程师职责。
3.医工交互内容
参照个性化匹配骨植入物的验证中的医工交互内容。
七、确认
个体化匹配产品仅用于某一特定病患，应关注临床确认的抽样统计、代表产品选择、临床评价产品与放行产品的区分。其设计确认重度依赖既有类似病例所累积的治疗数据、仿真台架模型及动物模型力学性能测试，而基本上无法在使用前完成大规模临床研究。确认工作应有更灵活、更严谨并动态调整的临床确认方法，将统计学控制贯穿于全生命周期的确认证据，且应基于相近生物力学功能的、同类个体化匹配产品系列的迭代数据。
（一）个性化匹配骨植入物的确认
针对骨植入物的功能适配性和解剖匹配性，由主刀医生完成术前确认。预先设定确认的内容与参数，植入物的确认围绕临床预期用途展开，并延伸至产品上市后，开展主动的、有计划的上市后临床研究。医工双方需按照既定程序，依据前序产品评价指标的累积汇总数据趋势，持续改进后续个性化匹配骨植入物的设计。个性化匹配产品常带有监管部门的上市后要求，故设计开发确认文件中应对其进行标识并设定执行细则。上市注册前的临床确认工作应符合附带条件批准的法规和技术规章，并转化为与所研发个性化匹配产品相关的内容与参数，制定阶段性临床研究方案，设定期中分析节点及可接受的统计学特征。
1.医方职责
确认环节中，主刀医师首先要确认植入外观、形状以及多孔等功能结构与设计内容和参数的吻合情况，同时要再次确认关键部位的可靠性与安全性，对于使用过程中的关键部位要反复确认并在模型上进行再次确认。
2.工程师职责
（1）按照程序流程对设计过程、生产过程和审评过程的内容进行确认。
（2）应对产品设计输出进行设计确认，需格外注意灭菌确认，对非批量化生产，不建议采取参数放行。设计开发体系文件必须对可能出现的各种定制产品的生物负载限度做出预判，并对相应的灭菌过程与结果进行传统放行确认和详细记录，尤其针对网格或多孔结构等表面积较大的部分，明确开展新的灭菌确认的触发条件。
3.医工交互内容
（1）双方共同确认植入物产品与设计模型的吻合情况，确认关键部位设计的可靠性和安全性；
（2）灭菌确认：对植入物产品的灭菌过程和结果进行确认和记录，针对有多孔结构的部分，明确开展新的灭菌确认的触发条件。
（3）生物统计师应与临床医师预先制定长期临床研究计划与统计分析计划（包括数据统计步长/周期），将上市后不良事件监控及被动追溯，升级为主动的、有计划的上市后临床研究。
（二）个性化匹配骨植入物配套工具的确认
由主刀医生完成配套工具的术前确认，预先设定确认的内容与参数，配套工具的确认围绕手术规划展开。医工双方需按照既定程序，依据前序产品评价指标的累积汇总数据趋势（如手术步骤与特殊入路的经验/教训），持续改进后续个性化匹配配套工具的设计。
1.医方职责
确认环节中主刀医师首先要确认工具与植入物的匹配情况及其安全性。同时，要确认操作使用过程中的安全（核心，包括医护与患者）、简捷（手术辅助医护可能对个性化辅助工作不够熟悉，因此设计的手术步骤不能过于复杂）、方便（个性化手术往往有其特殊之处，因此辅助工具要方便操作）、舒适以及可重复等。
2.工程师职责
参照个性化匹配骨植入物的确认中的工程师职责。
3.医工交互内容
参照个性化匹配骨植入物的确认中的医工交互内容。
八、修改
个性化匹配产品应确定何种情况下需进行设计修改，确定设计修改工作涉及的设计流程，设计修改结果的验证和确认指标。
（一）个性化匹配骨植入物的设计修改
确定在何种情况下需要对骨植入物进行设计修改，并明确设计修改结果的确认复验的控制指标，双方需对设计修改过程中可能发生的可能发生的力学性能的改变以及对功能微结构的影响进行评估。
1.医方职责
如涉及到设计修改环节，医生需要在转化环节结束后对植入再次进行确认复验，同时要征询工程人员在转化过程中可能发生的力学性能的改变以及对功能微结构的影响。
2.工程师职责
（1）应明确因为设计修改而需要重新进行的设计、生产验证/确认工作。
（2）针对需要重新开展的工作，严格按照前述相应的流程和要求展开工作。特别注意要对加工制造过程的可行性进行验证，确保加工制造过程稳定、受控。
（3）应按照质量体系的要求对文件进行归档处理，确保工作的可追溯性。
3.医工交互内容
（1）确定植入物设计修改后终产品的接受指标，包括产品的制造精度、力学性能、表面改性要求、残余粉末清洗、灭菌要求等。
（2）设计修改过程应按照质量体系要求对文件进行归档，确保可追溯性。
（二）个性化匹配骨植入物配套工具的设计修改
确定配套工具设计修改工作的触发条件，明确设计修改结果的确认复验的指标。
1.医方职责
医生对配套工具的设计修改仍是关注设计修改后与植入物的匹配，以及使用过程中的性能。
2.工程师职责
参照个性化匹配骨植入物的设计修改中的工程师职责。
3.医工交互内容
参照个性化匹配骨植入物的设计修改中的医工交互内容。
九、更改
每一例产品的设计都要经历前述的设计开发评审、验证和确认的流程。若新产品相较于前序产品，主要功能、软硬组织固定方式的设计发生改变，或临床评价指标的累积数据趋势突破了预设可接受限，应重新分析前序已植入或已使用产品的风险，增加对前序病患的随访时点、随访内容、预防性的干预措施、再干预治疗，并将相关经验纳入后续新产品的设计开发。
（一）个性化匹配骨植入物的更改
1.医方职责
在个性化设计植入的应用随访过程中医生应适时与工程人员沟通交流前序植入物的应用随访情况，并将临床随访数据应用于后续开发设计的改进工作中。因个性化设计的临床数据量有限，更需要临床随访数据的反馈来提高植入物的精确度。
2.工程师职责
（1）应根据风险再评估的结果，确定因为变更而需要重新进行的设计、生产验证/确认工作。
（2）针对需要重新开展的工作，严格按照前述相应的流程和要求展开工作。特别注意要对加工制造过程的可行性进行验证，确保加工制造过程稳定、受控。
（3）应按照质量体系的要求对文件进行归档处理，确保工作的可追溯性。
（4）企业应设定风险再评价的程序与具体分析要点，并对再评价结果与采取的应对措施及影响结果进行记录，应将对历史病例的术后再干预列入临床确认方案中。
3.医工交互内容
（1）双方根据随访过程中存在的问题进行沟通，将随访问题及数据用于后续开发设计的改进工作中。
（2）确保对随访中发现的问题及改进工作的可追溯性。
（二）个性化匹配骨植入物配套工具的更改
1.医方职责
个性化匹配骨植入物配套工具的更改需要临床医生及时将术中操作过程中遇到的问题以及配套工具使用体会告知工程人员，不断提高配套工具的设计。
2.工程师职责
参照个性化匹配骨植入物的更改中的工程师职责。
3.医工交互内容
参照个性化匹配骨植入物的更改中的医工交互内容。
十、记录与留样
按照解剖部位与功能需求（尤其主应力区），将个性化匹配骨植入物划分为不同的产品族，分别进行设计开发文档的记录和存档，文件存储应严格按照设计开发的时间轴进行存储，避免未经授权的单方面改动。所有改动都不得删除或掩盖原存储内容，所有变更过程都应留下可复查轨迹。个体化匹配设计开发的数据量较大，且可能在医工交互过程中，随病情进展而循环往复进行设计修改或后续产品更改，并与临床长期累积风险的评价紧密相关，故而输入输出的数据及记录须确保可追溯性。同时，数据拥有者可能是多方和多时空分布的，数据的不可篡改性与信息安全性显得尤为重要，鼓励运用区块链等先进的分布式数据管理技术。
（一）个性化匹配骨植入物的记录与留样
植入物的设计开发过程中的原始影像数据、三维模型、有限元分析文件、设计开发文档等应严格按照时间轴进行存储，任何变更过程都应经医工双方核实并留下可复查轨迹。骨植入物的制造过程应有相应留样，留样可为相同完整产品或标准测试样块，任何进行台架力学实验的完整产品或标准测试样块都应有同批留样，禁止事后补制。
1.医方职责
留样环节中医生应全流程把控，首先从患者的影像学数据的获取备份以及设计过程中的所有CAD文件及其衍生数据等，包括打印的病理模型和未使用的备选植入物等，均应在医生参与的过程中留样保存，如留样记录中需医生签字。
2.工程师职责
（1）实际植入产品应在生产制造中有相应留样，生物力学及台架力学验证时，无论完整产品还是测试样块或原型，均应有同批留样，且不能事后进行补制。
（2）设计开发确认过程中所有阶段性统计分析结果，都应及时准确地记录于临床确认文档。
（3）应严格按照质量体系的要求对设计形成的文件进行管理，并采用诸如区块链等分布式数据管理技术，确保数据不可篡改性与信息安全性
3.医工交互内容
（1）双方共同对设计过程中确定植入物制造过程中原始影像数据、三维模型、有限元分析文件、设计开发文档等的变更进行核实。
（2）双方共同确定留样形式与留样数目。
（3）所有阶段性统计分析结果，都应及时准确地记录于临床确认文档，并确保医师、工程师、康复师、护师及统计师签字确认。
（二）个性化匹配骨植入物配套工具的记录与留样
配套工具的设计开发过程中使用的植入物和病患组织三维模型、设计开发文档等应严格按照时间轴进行存储，任何变更过程都应经医工双方核实并留下可复查轨迹。
1.医方职责
每次个性化手术结束后配套工具应与未使用植入物等同时留样保存。
2.工程师职责
参照个性化匹配骨植入物的记录与留样中的工程师职责。
3.医工交互内容
参照个性化匹配骨植入物的记录与留样中的医工交互内容。
- 个体化匹配骨植入物及配套工具设计开发有限元分析注意事项
有限元分析是在设计开发中评估植入物在人体内的安全性和有效性的重要工具，对于个性化匹配骨植入物的有限元分析工作的开展，应参考以下内容：
1.明确有限元分析的对象、目的及分析结果的评价指标。
2.明确开展有限元分析所使用的软件系统。
3.描述有限元模型的建立依据，需明确指出所建立的有限元模型与实际骨植入物设计模型及其预期使用环境在关键要素上的一致性和差异。以上关键要素包括骨骼的几何模型、植入物几何模型以及有限元模型中的载荷、边界条件、材料属性、装配关系与接触定义。鉴于结构形态及功能差异，理论上每个病患每次定制设计的产品均应进行单独的有限元分析计算。若结构形态按解剖部位与产品功能区进行了足够细分，可以设定计算边界，简化一定设计范围内不同产品之间的迭代计算。
4.个性化匹配植入物的有限元建模：
几何模型：应指出有限元分析所使用的骨及植入物的几何模型与原始设计模型之间的差异及其原因；
材料属性：应明确植入物材料性能及其来源，若植入物为非均质材料或包含多孔部分，需提供详细的各部位材料力学性能及其获取方式。随着功能区划分的不同，骨填充区和骨结合区的多孔结构力学性能参数、主应力区表面处理对材料力学性能的影响，都会影响有限元分析的建模，包括软组织力学参数设定，这些都应在有限元分析方案中特别界定；
边界条件：应根据骨植入物及周围骨在人体内的受力及约束情况为有限元模型施加边界条件，应指出边界条件与实际情况之间的差异及其合理性；
接触属性：骨植入物的有限元分析通常包含植入物和周围组织两个部分，根据策划文件中的植入物固定方案，在有限元模型中确定各个组件间的接触属性，并叙述其与植入物固定方案之间的关联；
载荷：根据植入物的使用环境，为有限元模型施加载荷，需明确载荷施加的方式及载荷类型、大小，并叙述其与植入物使用环境的关联。应明确植入物或工具最大应力的判定方法。在应力模型中明确所设置的受力点、载荷分布，应确保能使分析中产品所受应力风险“大于”所有可能的实际工况加载风险。应规定“大于”的程度，明确评估方法和指标，至少应包括对最大主应力、应变与位移的分析。模型修正与分析应明确静态与动态力学加载工况。静态应明确载荷加载点与约束部位，动态应明确步态、体态等运动状态载荷的变化及施力点；
单元类型和网格尺寸：应对模型的网格质量进行检查，避免网格划分的失真；应检查有限元模型的网格的收敛性。通过对同一模型不同网格密度的计算结果进行对比，证明所使用的网格密度的收敛性。如果运用了模型简化方法，应在建模前预先明确其合理性。网格划分应明确对几何自由边和硬点的清理规则，避免网格划分的失真。体单元网格质量应明确尺寸（长宽比、偏斜度、角度、雅可比，等等）和边界范围。规定产品与骨、产品组件间接触区域、孔、角、螺纹等局部特征的网格加密方式，网格收敛的应力变化限度。对多孔区与网格区的精细划分，建议运用对实物样件的X射线显微CT检测结果，保障模型仿真的准确性，与对孔隙结构缺陷的辨识。
5.有限元模型需经过验证才能证明其有效性，验证的方式包括常识性判断、与实际物理实验结果对比或与类似产品的研究报告对比等。有限元分析方案应根据计算精度设置计算时间步长，应经多次试算和两种以上方法进行结果评估，规定网格收敛性与应力集中的结果偏离限度，以及对调整模型参数与位移边界的限定。模型参数至少应包括单元数量、尺寸、材料属性。
6.有限元分析的结果，均应经所设计植入物或工具的动静态力学实测验证，所以应规定测试所需要的样本量。对耗时较长、可能延误定制产品及时交付使用的疲劳测试，应明确触发新的实际测试的条件，应明确既往经疲劳试验验证的有限元分析模型可涵盖的最大主应力、应变、位移、边界条件、应力/应变分布的范围。若新的个体化匹配产品设计突破此范围，应开展新的疲劳试验。
7.有限元分析的报告应按照预定的格式，按照上述要求叙述建模、验证过程及其合理性，并根据预期评价指标对分析结果进行呈现，呈现形式包括整体、组件和骨骼端的应力/应变分布变化云图、数值曲线等。
- 参考文献
1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）
2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）
3.《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）
4.《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（食药监办械函[2009]519号）
5. YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》
6. YY/T 0287-2017《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》
附录：1.个性化匹配骨植入物及配套工具设计的通用流程
2.颌面（上颌、下颌）植入物及配套工具设计开发医
0.工交互流程
3.颅（颅面、颅）植入物及配套工具设计开发医工交
0.互流程
4.肩关节（肩胛骨、肱骨、锁骨）植入物及配套工具
0.设计开发医工交互流程（需求到输入）
5.胸肋骨植入物及配套工具设计开发医工交互流程
0.（需求到输入）
6.脊柱植入物及配套工具设计开发医工交互流程图
0.（需求到输入）
7.骨盆植入物（非髋关节）及配套工具设计开发医工
0.交互流程（需求到输入）
8.膝关节植入物及配套工具设计开发医工交互流程
9.髋关节植入物及配套工具设计开发医工交互流程
10.足踝关节植入物及配套工具设计开发医工交互流
00.程图（需求到输入）
11.四肢创伤内固定植入物及配套工具设计开发医工
00.交互流程图
附录1
个性化匹配骨植入物及配套工具设计的
通用流程
 |
附录2
颌面（上颌、下颌）植入物及配套工具设计
开发医工交互流程
附录3
颅（颅面、颅）植入物及配套工具设计开发
医工交互流程
附录4
肩关节（肩胛骨、肱骨、锁骨）植入物及配套工具设计开发医工交互流程（需求到输入）
附录5
胸肋骨植入物及配套工具设计开发医工交互
流程（需求到输入）
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附录6
脊柱植入物及配套工具设计开发医工交互
流程图（需求到输入）
 |
附录7
骨盆植入物（非髋关节）及配套工具设计开发医工交互流程（需求到输入）
 |
附录8
膝关节植入物及配套工具设计开发
医工交互流程
 |
附录9
髋关节植入物及配套工具设计开发
医工交互流程
附录10
足踝关节植入物及配套工具设计开发医工交互
流程图（需求到输入）
附录11
四肢创伤内固定植入物及配套工具设计开发
医工
交互流程图
